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【CEM】连续流动微波化学

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来源:leyu手机版登录入口APP    发布时间:2025-01-05 01:21:09

  微波化学早已被广泛认可,它能够加速化学反应进程,并简化实现严苛反应条件的方法。流动化学同样展示了类似的亻尤越性,并且通过延长反应时间,可以简便地扩大反应规模。这两种技术的结合,为几乎无限种类的化学反应开启了快速优化和简易放大的新纪元。

  通过过渡金属催化反应形成C-C键的能力已被证明是合成化学家不可或缶夬的工具。1这些转化的可扩展性特别为制药行业提供了显著的好处。2虽然在高温和高压下进行反应常常要设计专用设备,但使用微波反应器可以简单且安全地实现苛刻的反应条件。然而,批量微波方法的规模受到微波腔本身大小的限制,而在流动中进行微波反应则提供了与微波化学相同的优势,还可以扩大规模。

  Price等人已经证明了在流动条件下使用低负载的Pd(OAc)2和常规加热进行Heck反应的效率。3将这一方法转化为微波方法,适用于批量和流动方式,使得Heck偶联产物的合成变得快速且方便。

  在批量反应中,将所有试剂混合在一个10 mL的微波管中,并在190 °C下以175 W的功率照射5分钟。反应完成后,用快速柱色谱法纯化(20:1己烷: EtOAc)。

  在流动反应中,将纯乙腈装入流动反应器,并在230瓦功率下加热至190°C。此时,将反应混合物加入到一个烧瓶中,并通过HPLC泵以每分钟1.0毫升的流速通过微波反应器进行循环。一旦整个溶液被泵送通过流动反应器后,用乙腈冲洗。反应完成后,通过快速柱层析法(20:1己烷:乙酸乙酯)进行纯化。

  使用微波加热能达到190°C的温度,这一温度远高于乙腈的沸点。这种高温导致在批量反应期间压力接近200 psi。尽管条件非常苛刻,但该反应证明适合流动合成,提供了适度的产率增加,并且规模扩大了20倍。

  吲哚是一种芳香杂环化合物,由一个苯环与一个吡咯环融合而成,存在于多种生物相关的化合物中。4这些化合物的合成能够最终靠多种不同的办法来进行,包括Fisher吲哚合成法。这种方法于1883年开发,涉及在Brønsted或Lewis酸性条件下,苯肼衍生物与醛或酮的反应。Fisher吲哚合成法常常要高温和高压,这使得其微波辅助合成特别着迷。最近,微波辅助合成的好处已被应用于这种转化,使用专门设计的流动反应器。5将这种方法转化为CEM公司的Discover 2.0微波合成仪上的批量和流动合成,提供了高产率的目标吲哚。

  10 mL微波瓶中。溶液使用200瓦功率加热至210°C,保持3分钟。冷却后,将反应物倒入3 mL冷水中,并通过抽滤法分离产物。

  在流动反应中,将3:1的乙酸和异丙醇混合物装入流动反应器,并在225瓦功率下加热至210°C。达到温度后,将反应溶液加入到一个烧瓶中,并通过HPLC泵以每分钟2.5毫升的流速通过微波反应器进行循环。一旦整个溶液被泵送通过流动反应器后,用溶剂混合物冲洗。冷却后,将反应混合物倒入100毫升的冰水中,并通过抽滤法分离产物。

  微波辐射的使用使反应能快速达到210°C和高达160 psi(在批量反应的情况下)。两种方法都以良好的产率生成了所需的吲哚。快速将批量反应转化为流动系统的能力,使得大规模合成生物重要的吲哚框架成为可能。

  微波和流动技术的结合使得在Discover 2.0微波合成仪中快速而简单地合成以及随后扩大Heck和Fisher吲哚反应的规模成为可能。使用与批量反应相同类型设置和同一系统的流动反应器意味着,只需使用更多的起始材料并让反应进行更长时间即可轻松放大到更大规模的反应;无需逐步优化。